兩位副總統候選人，維珍尼亞州聯邦參議員，民主黨人凱恩（Kaine）與印第安納州長，共和黨人彭斯（Pence），与10月4日晚進行他們的首場也是唯一一場的競選辯論。在辯論中，凱恩以咄咄逼人的攻勢挑戰彭斯的競選搭檔特朗普，質疑他擔任總統的資格，並將他描繪為一名「唯我獨尊」的大亨，不肯告訴美國人有關他商業記錄的實話。但彭斯並不示弱，毫不留情作出反擊，猛烈抨擊希拉莉。
10月4日辩论现场
兩位副總統候選人4日晚展開為時90分鐘的唇槍舌劍。凱恩似乎有備而來，一開始就採取咄咄逼人的攻勢，而彭斯則有條不紊沉重應戰，逐一作出反擊。
在特朗普的交稅問題上，彭斯宣稱，「他只是用被認為應該使用的方式使用了稅法，而他做得十分出色。」
凱恩繼續發起攻擊，多次打斷彭斯的話。他向彭斯施壓，要他回答他競選搭檔經常具有爭議性的言論，包括貶低女性。他還挑戰彭斯，指特朗普打破幾十年來的競選傳統，不公布稅表。凱恩指出：「特朗普必須向美國民眾公布他的稅表，顯示他為當總統做好準備。」他指特朗普不這樣做是不信守原先作出的承諾。
共和党副总统候选人彭斯辩论结束在现场
但彭斯則謀求將特朗普與希拉莉及凱恩作出鮮明對比，稱特朗普是「一位商人，並非職業政客」。他批評希拉莉向深感困惑的美國民眾提供的政策方案，與奧巴馬政府的「大致相同」。他還借用前總統克林頓本周對奧巴馬健改法的批評，指特朗普將取消健改法，但卻沒有提出取而代之的具體方案。
此外，彭斯似乎在特朗一直堅稱的、要將在美國的無證客全部遞解出境方面態度有所緩和。在凱恩要他就這個「謬論」表態時，他表示，特朗普是首先將重點放在結束非法移民，並遞解無證客刑事犯上。
與此同時，凱恩也為他的競選搭檔希拉莉辯護，包括公眾對她誠實及誠信的懷疑。他指出，特朗普「自私」，但希拉莉則獻身於幫助兒童及家庭的事業。
民主党副总统候选人凱恩辩论结束在现场
對於大部分美國人而言，他們對凱恩與彭斯的熟悉程度遠不如他們的競選搭檔。但兩位副總統候選人涉足政界多年，受到同僚的愛戴，而且有著強烈的宗教信仰。
分析指，雖然他們在辯論中的表現未必會在很大程度上改變選民對特朗普或希拉莉的看法，但這個在全國電視轉播的辯論，對於兩人而言卻是一個機會：向美國民眾介紹他們本人，同時激發黨派忠實人士的熱情，以及吸引目前仍搖擺不定、未有投票決定的選民。
CBS News的主播基哈諾（Elaine Quijano）主持辩论
這個辯論在維珍尼亞州的朗伍德（Longwood）大學舉行。辯論由CBS News的主播基哈諾（Elaine Quijano）主持。雖然上周的總統候選人首場辯論吸引了8400萬人收看，但有鑑於凱恩與彭斯在競選中比較低調，預期觀看這個副總統辯論的人數會相對較少。